A Primeira Profecia marca o prelúdio do clássico filme de terror A Profecia (1976). A nova trama acompanha a jovem americana Margaret (Nell Tiger Free), que é enviada a Roma para viver a serviço da igreja. No local, ela se afeiçoa por Carlita, uma jovem quieta e sozinha, que também mora no convento. Ao questionar o passado e a situação da garota para as outras irmãs da igreja, ela é alertada para se manter afastada. No entanto, antes de seguir o conselho, ela se depara com uma escuridão que a faz questionar sua fé. Com a ajuda de um padre exonerado, ela acaba descobrindo uma conspiração tenebrosa, que por anos foi ocultada pela igreja local, que tentava esconder o inevitável: a volta do mal encarnado, o chamado anticristo.